单克隆抗体大规模生产的产能、成本与经济学

抗体圈 2017-01-14 21:09

单抗药物具有靶向性强,副作用小等优势,可以在增强药效的同时减轻病人的痛苦,是患者的福音。然而实际上在众多的患者中,能用上单抗药物的人群却非常少。我们'...

单抗药物具有靶向性强,副作用小等优势,可以在增强药效的同时减轻病人的痛苦,是患者的福音。然而实际上在众多的患者中,能用上单抗药物的人群却非常少。我们且来看看它的价格:用于治疗血红蛋白尿的依库珠单抗,每人每年需花费近40万美元;用于治疗多发性硬化症的那他珠单抗,患者每年花费5.5万美元;用于治疗转移性结直肠癌的贝伐珠单抗,患者每年花费4.5万美元...

看到这一串高额数字,小编表示写完这篇文章就要默默去吃草健身了,身体是革命的本钱....

目前生物药价格居高不下,一方面是由于药物研发周期长,研发成本高,另一方面药物的生产技术复杂,且生产过程中的生物反应器,原辅料等被国外垄断,使得购买成本高。因此,对于国内生物制药企业而言,在扩大生产规模的过程中不断发展新技术,尽可能降低成本,才能让更多患者用得起药。此外,随着仿制热潮的高涨,制药企业想要提高竞争力,扩大产能,降低生产成本是关键。成本也可能成为未来生物药企业间竞争的核心因素。因此,对于单抗生产成本COGs (cost of goods)的分析可以为企业有效降低生产成本,提高经济效益提供重要的参考。

规模经济生产规模 VS COGs

生产规模及蛋白表达量是影响单抗生产成本的重要因素。

根据EvaluatePharma的数据,2015年全球销量排名前10位的药物中,有6款是单抗或重组蛋白药物。现有55个上市抗体药物产品,2015年全球销售总额达到916亿美元,近10年年均复合增长率达到31.65%。咨询公司Frost & Sullivan预测,2015年中国的单抗药物市场已经达到72亿人民币,2020年则有望突破200亿。抗体药物市场的快速扩大,同时也对企业大规模生产药物的能力提出了更高的要求。在过去的几十年时间里,蛋白表达水平及生产规模都有了突破性的进展。抗体表达水平从每升0.5g以下上升到了5~10g,甚至更高。在反应器规模上,从单反应器体积500L以下上升到了1000~10000L。生产规模的扩大及生产纯化效率的提高,使得单抗大生产成本大幅度降低。图一呈现了单抗年产量的增加对总COGs及其各组成部分的影响[1]。随着单抗年产量的增加,COGs呈明显降低趋势。尽管大规模生产需要投资更多成本,但年产量增加带来的收入远高于成本投入,因此总COGs仍会随产量的增加而降低。此外,物料在COG中所占比例明显上升,成为主要成本,而人力及间接成本所占比例下降,成为成本构成的次要部分。对于上下游成本构成的影响,随着产能的扩大,下游所占成本逐渐增大,成为主要成本。

图一:单抗年产量对COGs的影响

如果将蛋白表达量的变化也考虑其中,图一的趋势将更加明显。在Kelley提出的模型中也验证了这一结论(如图二)[2],细胞培养蛋白表达量对COGs影响很大,当蛋白表达量从0.5g/L增至5g/L,COGs大幅度降低,且主要来源从上游细胞培养转至下游纯化。

图二:蛋白表达量对COGs的影响(6x15000L反应器模型)

相较于小规模生产,大规模生产的规模经济以及较低的质控成本使其具有更多优势。

上游工艺流加式VS连续灌流式

近年来,单抗生产上游工艺中常用的两种细胞培养模型:流加式以及连续灌流式。其中,流加培养是细胞培养的主流工艺,那么新兴的连续灌流工艺是否更低成本,企业在实际生产中该如何选择?

流加式培养

流加式细胞培养操作相对简单,根据细胞对营养物质的需求,设计连续流加浓缩营养物,使细胞持续高密度的生长,整个发酵过程中没有培养基流出。

优点:操作简易、可重复性强、易于放大和高产率。较连续灌注模式减少较多的操作环节,降低污染,有利于产品批次间的稳定性和过程成本的控制。

缺点:产能受限于发酵罐的尺寸,为了提高产能只有建造更大的发酵罐。

灌流式培养

灌流式培养是把细胞和培养基一起加入反应器后,在细胞增长和产物形成过程中,不断地将部分条件培养基取出,同时又不断灌注新的培养基。

优点:灌流培养的操作浓度是补料分批培养的10-30倍,可在相对较小的生产空间需求下,获得相等甚至更高的产量。主要设备成本投入降低。对于许多易降解的重组蛋白如替代酶和血液因子是必要的培养模式。

缺点:需要消耗大量的培养基,增加人工操作成本。

COGs计算

假设两种工艺模型的年产量均为200kgAPI ,其它参数如下表所示[3]:

图三:工艺模型参数设定

将COGs分为三部分:设备费用,耗材及培养基费用,人工费用。基于目前已发表的相关文献数据及对企业生产状况的调查设定参数值,经过公式计算得到两种模式对应的上游工艺COGs分别为:流加式30/gmAb,灌流式63/gmAb。其中灌流式上游工艺COGs占整个生产成本的75%,原因主要在于该工艺模式需要消耗大量的培养基以及人力成本。

为了更全面地比较两种培养模式的上游工艺COGs,两个影响COGs的主要因素:细胞单位生产率及培养基价格作为变量被考察[3]。通常情况,细胞单位生产率在20-90pg cell-1d-1之间,灌流培养基价格范围在5-30/L。计算结果如下图所示,对于两种模式而言,上游工艺COGs都随着蛋白表达量的增加而降低;而从两者之间的比较中可以明显看出,无论在何种情况下,流加式工艺的COGs都比灌流式工艺更低。因此,除了特殊产品的生产(如易降解的重组蛋白等),若从经济角度考虑,选择流加式工艺成本更低。

图四:细胞单位生产率及培养基价格对COGs的影响

流加培养模式受限于发酵罐尺寸,若要获得高产能,需要使用的发酵罐要求在万升以上,而一个1万升的发酵罐前期投资需要1亿美元。对于新兴企业而言,建造大型发酵罐生产线需要巨大的前期资金投入及较长的时间成本。在此情况下,选择CMO服务或与具有大规模生产能力的生物制药公司合作可作为优先选择。

下游工艺

随着生产规模的扩大以及蛋白表达量的增加,对下游纯化工艺的效能和成本要求也越高,下游工艺COGs占整个单抗生产成本的比例已超过60%。因此下游工艺成本的控制成为制约总COGs的主要因素。

下游工艺总收率

蛋白产量的提高带来的经济效益可以有效降低生产成本。因此,优化下游工艺,提高总收率可以有效降低COGs.

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